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Ocaliva和Azelaprag臨床試驗(yàn)因DILI風(fēng)險(xiǎn)被叫停，呼吁建立人類生理相關(guān)模型提前準(zhǔn)確預(yù)測(cè)DILI

时间：2025-01-16 【转载】阅读

背景簡(jiǎn)介

藥物性肝損傷（DILI）仍然是藥物開(kāi)發(fā)中的一個(gè)持續(xù)挑戰(zhàn)，危及患者安全并延遲關(guān)鍵療法的開(kāi)發(fā)。就在幾天前，FDA發(fā)布了關(guān)于 Ocaliva（奧貝膽酸）的警告，Ocaliva（奧貝膽酸）是一種治療原發(fā)性膽汁性膽管炎的藥物，此前報(bào)道稱沒(méi)有肝硬化的患者出現(xiàn)嚴(yán)重肝損傷。在接受Ocaliva 治療的 81 名患者中，7 名需要肝移植，而安慰劑組只有 1 名，4 名患者死亡，安慰劑組 1 名死亡。

不幸的是，奧貝膽酸遠(yuǎn)非孤例。12 月6日，BioAge Labs 宣布，由于意外的肝臟安全問(wèn)題，停止其針對(duì)肥胖候選藥物Azerarag 的 STRIDES I 期試驗(yàn)。雖然Azelaprag 最初顯示出改善患者預(yù)后的潛力，但在治療組中的 11 人出現(xiàn)肝酶水平升高后，其潛在的毒性擔(dān)憂受到關(guān)切。

由于擔(dān)心肝毒性而暫�；蜓舆t的藥物清單不斷增加，凸顯了傳統(tǒng)臨床前模型（如動(dòng)物研究和2D 細(xì)胞培養(yǎng)）的不足，即無(wú)法以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)人類肝臟毒性。

總之，這些案例強(qiáng)調(diào)了對(duì)更具預(yù)測(cè)性的臨床前模型的迫切需求。更具人類生理仿真度的模型技術(shù)，如器官芯片技術(shù)，可以幫助提供更準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)數(shù)據(jù)來(lái)降低 DILI 的風(fēng)險(xiǎn)并支持更安全的藥物開(kāi)發(fā)。

難以預(yù)測(cè)的 DILI：持續(xù)存在的患者安全問(wèn)題

意外的 DILI 病例繼續(xù)對(duì)患者構(gòu)成重大風(fēng)險(xiǎn)并擾亂藥物開(kāi)發(fā)。自 2022 年 1 月以來(lái)，至少有 11 項(xiàng)臨床試驗(yàn)或上市藥物報(bào)告了 DILI，其中一些導(dǎo)致患者死亡。

最近的例子包括：

TNG348 （2024）：在 I/II 期研究顯示治療 8 周后出現(xiàn) 3 級(jí)和危及生命的 4 級(jí)肝功能異常后，這種用于癌癥的 USP1 抑制劑的開(kāi)發(fā)被停止。

Evobrutinib （2023）：這種用于治療多發(fā)性硬化癥的布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑由于兩例指示 DILI 的肝損傷標(biāo)志物而部分暫停了 III 期試驗(yàn)。

Tolebrutinib （2022）：另一種用于多發(fā)性硬化癥的 BTK 抑制劑在 DILI 報(bào)告后面臨部分臨床暫停，包括一名患者需要肝移植但后來(lái)死于并發(fā)癥的病例。

Lumakras（2022）：在 Ib 期試驗(yàn)中，這種 KRAS G12C 抑制劑與 Keytruda 或 Tecentriq 等免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合使用導(dǎo)致 50% 的患者出現(xiàn)嚴(yán)重肝毒性，從而停止了進(jìn)一步的聯(lián)合治療。

這些例子凸顯了對(duì)預(yù)測(cè)性能更佳模型的迫切需求，這些模型可以更好地復(fù)制人類肝臟生物學(xué)，從而降低出現(xiàn)此類嚴(yán)重后果的風(fēng)險(xiǎn)。

*點(diǎn)擊閱讀原文了解案例的詳細(xì)信息。

為什么傳統(tǒng)模型無(wú)法準(zhǔn)確預(yù)測(cè)DILI

傳統(tǒng)模型的局限性包括：

動(dòng)物模型：物種之間代謝、免疫反應(yīng)和藥物運(yùn)輸機(jī)制的差異導(dǎo)致難以轉(zhuǎn)化為人類生物學(xué)。DILI的關(guān)鍵因素，如細(xì)胞色素 P450 變異性和免疫介導(dǎo)的肝毒性，在動(dòng)物中經(jīng)常被誤解。

2D 肝細(xì)胞培養(yǎng)物：這些靜態(tài)系統(tǒng)缺乏細(xì)胞間相互作用、介質(zhì)流動(dòng)和機(jī)械力，導(dǎo)致肝臟特異性功能迅速喪失，預(yù)測(cè)DILI 的敏感性差。

3D 類器官和球狀體：雖然這些技術(shù)改善了細(xì)胞組織，但它們?nèi)狈ρ芑蜋C(jī)械力等基本特征，這使得模擬人類肝臟肝竇的生物學(xué)復(fù)雜性具有挑戰(zhàn)性。

因此，迫切需要開(kāi)發(fā)更高仿真度的臨床前模型，確保為患者提供更好的預(yù)測(cè)結(jié)果。

Emulate 肝臟芯片預(yù)測(cè)DILI性能優(yōu)越

為了解決DILI的持續(xù)挑戰(zhàn)和傳統(tǒng)臨床前模型的局限性，通過(guò)將原代人類肝細(xì)胞整合到動(dòng)態(tài)的器官芯片微環(huán)境中，創(chuàng)建了更佳模擬肝臟生理結(jié)構(gòu)和功能的模型�？茖W(xué)家能夠通過(guò)Emulate肝臟芯片預(yù)測(cè)藥物潛在毒性和內(nèi)部機(jī)制，從而改進(jìn)藥物安全性評(píng)估，有助于降低如Ocaliva和Azerarag在臨床受試者中觀察到的毒性風(fēng)險(xiǎn)。

發(fā)表在《通訊醫(yī)學(xué)》上的一項(xiàng)研究中，Emulate肝臟芯片表現(xiàn)出卓越的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性，在單個(gè)供體上測(cè)試的27 種小分子藥物中實(shí)現(xiàn)了 77% 的靈敏度和 100% 的特異性。它有效地區(qū)分了所有 7 對(duì)肝毒性藥物及其無(wú)毒結(jié)構(gòu)類似物，例如trovafloxacin 和 levofloxacin。當(dāng)對(duì)18 種小分子藥物測(cè)試額外的供體時(shí)，結(jié)合兩個(gè)數(shù)據(jù)集將敏感性提高到 87%，同時(shí)保持100% 的特異性。對(duì)于相同藥物，這些結(jié)果幾乎是 3D 肝球體靈敏度（47%）的兩倍，強(qiáng)調(diào)了Emulate肝臟芯片的卓越預(yù)測(cè)性。

機(jī)制探究

Emulate肝臟芯片不僅僅能用于預(yù)測(cè)毒性，還可提供對(duì)肝損傷機(jī)制的機(jī)制見(jiàn)解。模型中包括肝細(xì)胞、Kupffer細(xì)胞、星狀細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，使細(xì)胞間相互作用能夠揭示損傷途徑。研究人員可以測(cè)量白蛋白產(chǎn)生和 ALT 釋放以跟蹤功能和損傷，同時(shí)利用成像技術(shù)揭示形態(tài)變化、細(xì)胞凋亡、線粒體功能障礙和脂質(zhì)積累。這些機(jī)制見(jiàn)解使研究人員能夠了解藥物如何引起肝毒性，從而能夠更早、更有針對(duì)性的設(shè)計(jì)更新，提高藥物安全性。

監(jiān)管一致性

2024 年 9 月，Emulate肝臟芯片成為首個(gè)被 FDA ISTAND 項(xiàng)目接受的器官芯片技術(shù)。這一里程碑強(qiáng)調(diào)了Emulate肝臟芯片作為未來(lái)IND提交中肝臟毒性評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)的潛力，為評(píng)估藥物安全性提供了更可靠的基礎(chǔ)。

為什么肝臟芯片很重要

以 Ocaliva、Azelaprag和其他最近的案例為例，藥物性肝損傷的持續(xù)問(wèn)題凸顯了對(duì)優(yōu)先考慮患者安全的創(chuàng)新工具的迫切需求。Emulate 肝臟芯片直接解決了這些挑戰(zhàn)，提供了一個(gè)與人類相關(guān)的平臺(tái)，彌補(bǔ)了臨床前測(cè)試和臨床結(jié)果之間的差距。通過(guò)增強(qiáng)對(duì)肝毒性的預(yù)測(cè)，提供詳細(xì)的機(jī)制見(jiàn)解，并與不斷發(fā)展的監(jiān)管框架保持一致，Emulate肝臟芯片支持更安全、更高效的藥物開(kāi)發(fā)。借助這項(xiàng)技術(shù)，制藥行業(yè)可以突破傳統(tǒng)模型的限制，幫助防止未來(lái)發(fā)生與 DILI 相關(guān)的事件，降低患者風(fēng)險(xiǎn)，并加速拯救生命的療法上市。

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Ocaliva和Azelaprag臨床試驗(yàn)因DILI風(fēng)險(xiǎn)被叫停，呼吁建立人類生理相關(guān)模型提前準(zhǔn)確預(yù)測(cè)DILI